香港中文大学徐哲团队 | 加热条件下TEMPO-CF₂CF₃发生N–O键异裂的机理研究和应用

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研究背景

2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）属于一类室温下稳定的 N-O 自由基。自从 1959 年首次合成以来，TEMPO 被广泛应用于（1）有机合成中的氧化剂或者催化剂；（2）便宜易得的自由基捕获剂；（3）聚合物化学中的聚合反应；（4）药物化学中的抗氧化剂等。使用 TEMPO 捕获碳自由基是合成烷氧基胺（alkoxyamines）的重要方法，也是最常用的证明碳自由基存在的方法。然而在数以千计的使用 TEMPO 捕获自由基的文献中，几乎没有对得到的烷氧基胺进行分离表征，对它们化学性质的研究更是寥寥无几。

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研究内容

近日，香港中文大学徐哲 (Gavin Chit Tsui) 团队（课题组网站：https://tsuigroup.org/）发现，利用五氟乙烷（HCF₂CF₃，R-125）气体，可以简洁高效地以克级规模制备 TEMPO-CF₂CF₃。该试剂仅在加热条件下，就能够高效实现对醇和胺类亲核性底物的三氟乙酰化反应。并且该课题组通过动力学实验和理论计算对该类反应机理进行了详细的探究。

课题组之前已经报道过从 HCF₂CF₃ 制备的 CuCF₂CF₃ 试剂在空气条件下可以高效产生五氟乙基自由基。首先，作者利用这一性质，加入 TEMPO，便能够在克级规模以良好的产率得到 TEMPO-CF₂CF₃（1a）。利用相同的方法可以得到一系列 TEMPO-CF₂CF₃ 的类似物，并且获得了首个全氟烷基 TEMPO 衍生物的单晶结构（1e）（图1）。

图1 TEMPO-CF₂CF₃ 及其衍生物的制备。

通过条件筛选，作者发现 TEMPO-CF₂CF₃ 在乙腈中加热到 40 °C，能以 94% 的产率实现醇的三氟乙酰化反应。随后作者探究了底物适用性，发现各种烷基醇类和胺类底物都能以优秀的产率得到三氟乙酰化产物。该反应条件简单温和，官能团兼容性广泛（图2），与使用常见的三氟醋酸酐等三氟乙酰化试剂相比，不需要加入碱就可以顺利完成反应。

图2 TEMPO-CF₂CF₃ 对醇和胺的三氟乙酰化。

机理探究

作者首先对四个结构相似的分子（TEMPO-CH₃，TEMPO-CH₂CH₃，TEMPO-CF₃，TEMPO-CF₂CF₃）中 N–O 键和 C–O 键键能以及键级进行了计算（表1）。发现全氟烷基氮氧化物和对应的烷基氮氧化物相比，N–O 键的键级（Bond Order）更小，键解离能（BDE）更高；但 C–O 键的键级更大，键解离能更大。这表明全氟烷基氮氧化物更容易产生 N–O 键断裂，而非 C–O 键断裂；更近一步还能说明全氟烷基氮氧化物容易产生 N–O 键异裂，而非均裂。

表1 四种相似结构分子中特定化学键的键能和键级计算。

作者接下来进行了动力学实验，发现 TEMPO-CF₂CF₃ 在乙腈中的分解反应和 TEMPO-CF₂CF₃ 在乙腈中与亲核试剂反应都遵循一级动力学特征，而对于亲核试剂则符合零级动力学特征（见原文）。这也为以下推测的机理提供了依据。

作者认为，N–O 键异裂可能是通过 Stieglitz 类型的重排反应产生的。通过 DFT 计算也成功找到了过渡态 TS-1，并且该过渡态的静电势图（ESP）与 1a 的静电势图对比表明该过程发生了明显的电荷极化现象。作者进一步计算发现从 1a 到 TS-1 过渡态的能垒 ΔG^‡_sol 与反应溶剂的介电常数有着密切的关系。在介电常数越大的溶剂中，经历该过渡态的能垒越小，反应也越容易发生。这与筛选溶剂时的实验结果相符合。

图3 推测的 TEMPO-CF₂CF₃ 断键方式（左）和能垒与溶剂介电常数的关系（右）。

随后，作者更进一步对其他五个含有不同取代基的 TEMPO-CF₂CF₃ 衍生物在经历 TS-1 过渡态的能垒计算发现，1a 有着最小的能垒，仅为 23.9 kcal/mol，而 1b 和 1c 稍高，1d 则达到 35.1 kcal/mol。这与实验上，1a 在 40 °C 下分解，1b 和 1c 在 70 °C 下也能反应，而 1d 即使加热到 80 °C 也完全不分解的结果相符合。

图4 TEMPO-CF₂CF₃ 及其衍生物的 TS-1 过渡态能垒。

基于以上实验和计算结果，作者绘制了整个反应的能量折线图（图5）。关键步骤就是从 TS-1 过渡态发生 N–O 键异裂，产生了五氟乙氧基阴离子（Int-1），然后经过 α-氟消除得到三氟乙酰氟（Int-2），最后与亲核试剂反应得到三氟乙酰化产物。

图5 推测的反应途径和能量折线图。

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总结展望

徐哲课题组利用五氟乙烷气体，简洁高效地以克级规模制备了 TEMPO-CF₂CF₃。通过动力学实验和理论计算详细探究了其反应机理，发现全氟烷氧基胺类底物在加热条件下发生少见的 N–O 键异裂。该性质的应用在对醇和胺类亲核性底物的高效三氟乙酰化反应中得以体现。课题组正在进一步研究将 TEMPO-CF₂CF₃ 及其类似物作为全氟烷氧基源以实现全氟烷氧基化反应。

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论文信息

Thermal N–O bond heterolysis of TEMPO-CF₂CF₃ towards trifluoroacetylation of alcohols and amines

Tao Dong, Yihan Tang and Gavin Chit Tsui

Org. Chem. Front., 2023, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D3QO01076G

本文第一作者为香港中文大学在读博士生董涛，理论计算部分由香港中文大学在读博士生汤义涵完成。

*文中图片皆来源上述文章

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通讯作者简介

徐哲 副教授

香港中文大学

徐哲（Gavin Chit Tsui），香港中文大学副教授。徐哲从加拿大多伦多大学获得博士学位，师从 Mark Lautens, O.C.，然后在德国马克斯普朗克研究所诺贝尔化学奖得主 Benjamin List 课题组进行博士后研究。徐哲教授获得了以下奖项：Humboldt-Bayer Postdoctoral Fellowship (2013), Thieme Chemistry Journals Award (2016) and Asian Core Program Lectureship Awards (Japan 2018, Korea 2017, Singapore 2017)。徐哲课题组主要从事均相催化和有机氟化学，致力于发展高效实用的方法以合成可以应用于药物和新材料的高附加值有机化合物。

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